Définition
Les gènes suppresseurs de tumeur sont des gènes qui inhibent la prolifération cellulaire et préviennent la formation de tumeurs. Les oncogènes sont des versions mutées de gènes normaux (proto-oncogènes) qui stimulent la prolifération cellulaire.
Gène suppresseur de tumeur : Gène qui inhibe la prolifération cellulaire et dont la perte de fonction favorise le développement du cancer.
Oncogène : Version mutée d'un proto-oncogène qui stimule la prolifération cellulaire.
- Mode d'action : Gènes suppresseurs = freins, oncogènes = accélérateurs
- Héritage : Gènes suppresseurs = mutations récessives, oncogènes = mutations dominantes
- Événement mutagène : Gènes suppresseurs = perte de fonction, oncogènes = gain de fonction
- Nombre d'allèles : Gènes suppresseurs = deux allèles inactivés, oncogènes = un allèle activé
- Exemples : Gènes suppresseurs = p53, Rb, APC ; oncogènes = RAS, MYC, HER2
Fonctionnent comme des "freins" de la division cellulaire
Nécessitent deux mutations (Knudson hypothesis) : perte des deux allèles
Fonctionnent normalement dans la régulation de la division
Un seul événement mutagène suffit pour devenir oncogène
Transformation d'un proto-oncogène en oncogène
Stimulation excessive de la prolifération cellulaire
• Hypothèse de Knudson : Deux hits pour inactiver un gène suppresseur
• Gain de fonction : Un oncogène suffit à provoquer la transformation
• Équilibre cellulaire : Freins et accélérateurs en équilibre normal
Gène p53 : Appelé "gardien du génome", est le gène suppresseur de tumeur le plus fréquemment muté dans les cancers humains (50% des cas).
Protéine stabilisée en réponse aux dommages de l'ADN
Actif en tant que facteur de transcription
Dommages à l'ADN → Phosphorylation de p53 → Stabilisation
Augmentation de l'expression de p53
p53 active p21 (inhibiteur de CDK), BAX (pro-apoptotique)
Induction de l'arrêt du cycle ou de l'apoptose
Arrêt du cycle cellulaire → Réparation de l'ADN ou apoptose
Prévention de la propagation des mutations
Mutation de p53 → Perte de fonction → Évasion des contrôles
Accumulation de mutations → Cancer
• Rôle : Surveillance de l'intégrité du génome
• Position : Chromosome 17p13.1
• Mutations : Surtout des mutations ponctuelles dans les exons 5-8
Gène Rb (Rétinoblastome) : Premier gène suppresseur de tumeur identifié, crucial pour la transition G1/S du cycle cellulaire.
Protéine phosphorylée → Forme inactive
Protéine hypophosphorylée → Forme active
Liaison à E2F → Inhibition de la transcription
Blocage de la progression G1 → S
Cycline D + CDK4/6 → Phosphorylation de Rb
Rb phosphorylé → Libération de E2F
E2F libre → Activation des gènes de la phase S
Entrée dans la phase S du cycle
Mutations dans Rb → Perte de contrôle de G1/S
Division cellulaire incontrôlée
• Localisation : Chromosome 13q14
• Fonction : Contrôle de la transition G1/S
• Rétinoblastome : Cancer rare de la rétine, premier modèle de gène suppresseur
Activation oncogène : Processus par lequel un proto-oncogène devient oncogène et stimule la prolifération cellulaire.
Substitution d'un nucléotide dans le gène (ex: RAS)
Mécanisme : Changement d'acide aminé → Protéine hyperactive
Exemple : RAS muté → Perpétuellement activé → Signalisation continue
Copie supplémentaire du gène (ex: MYC, HER2)
Mécanisme : Sur-expression de la protéine
Exemple : HER2 amplifié → Sur-stimulation du récepteur
Translocation ou inversion (ex: BCR-ABL)
Mécanisme : Fusion de deux gènes → Protéine chimérique active
Exemple : Translocation t(9;22) → Leucémie myéloïde chronique
Insertion d'ADN viral à proximité du gène (ex: virus du papillome)
Mécanisme : Activation de la transcription
Exemple : HPV → Cancer du col de l'utérus
• Gain vs perte de fonction : Oncogènes = gain, suppresseurs = perte
• Nombre d'événements : Oncogènes = 1, suppresseurs = 2
• Héritabilité : Oncogènes = dominants, suppresseurs = récessifs
Gènes suppresseurs : Fonctionnent comme des gardiens du génome, surveillant l'intégrité cellulaire et prévenant la cancérisation.
p53 → Détection des dommages → Arrêt du cycle ou apoptose
Objectif : Prévenir la propagation de mutations
Conséquence : Maintien de l'intégrité génétique
Rb, p16 → Contrôle G1/S → Blocage en cas de problème
Objectif : Prévenir la division anormale
Conséquence : Maintien de la croissance contrôlée
BAX, PUMA → Induction de la mort cellulaire programmée
Objectif : Élimination des cellules endommagées
Conséquence : Prévention de la propagation des mutations
MLH1, MSH2 → Correction des erreurs de réplication
Objectif : Maintien de l'intégrité du génome
Conséquence : Réduction du taux de mutations
• Instabilité génétique : Accumulation de mutations
• Évasion des contrôles : Division anarchique
• Évasion apoptotique : Survie des cellules anormales
- Initiation : Première mutation oncogène ou inactivation suppresseur
- Promotion : Expansion des cellules mutées
- Progression : Acquisition de propriétés invasives
- Métastases : Dissémination à distance
- Les gènes suppresseurs fonctionnent de manière récessive
- Les oncogènes fonctionnent de manière dominante
- La cancérisation résulte de l'accumulation de mutations
- p53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers
- Rb contrôle la transition G1/S du cycle cellulaire
Exemples concrets
- p53 : muté dans 50% des cancers, "gardien du génome"
- Rb : premier gène suppresseur découvert, contrôle G1/S
- RAS : oncogène activé par mutation ponctuelle dans 30% des cancers
- HER2 : oncogène amplifié dans le cancer du sein