Gènes suppresseurs et oncogènes - Origine et mécanismes de la cancérisation

• 1 Fonction inhibitrice de la prolifération
• 2 Nécessité de deux mutations (hypothèse de Knudson)
• 3 Mode de transmission récessif
• 4 Protège contre la cancérisation

1 Proto-oncogène : gène normal stimulant la prolifération
2 Oncogène : proto-oncogène muté de façon constitutive active
3 Mode de transmission : dominant (une seule mutation suffit)
4 Effet : stimulation excessive de la division cellulaire

• 1 Mutation ponctuelle (ex: RAS)
• 2 Amplification génique (ex: MYC)
• 3 Translocation chromosomique (ex: BCR-ABL)
• 4 Activation par virus oncogènes

Alfred Knudson a formulé en 1971 l'hypothèse que pour l'inactivation d'un gène suppresseur, il fallait :

• Une mutation héréditaire (1er hit) dans toutes les cellules
• Une mutation somatique (2ème hit) dans une cellule précise

1 Forme héréditaire : apparition plus précoce (un seul hit nécessaire)
2 Forme sporadique : apparition plus tardive (deux hits nécessaires)
3 Transmission familiale : risque accru dans les familles
4 Modèle de cancer : base pour comprendre la carcinogénèse

p53 est le gène suppresseur le plus fréquemment muté dans les cancers humains :

• Protège contre l'accumulation de mutations
• Active le point de contrôle G1/S
• Induit l'apoptose si les dommages sont irréversibles
• Responsable de ~50% des cancers humains

Le gène RB est associé au rétinoblastome (cancer de la rétine) :

• Contrôle la transition G1/S du cycle cellulaire
• Lié à la protéine pRB
• Impliqué dans la régulation de la transcription
• Historiquement le premier gène suppresseur identifié

• 1 BRCA1/BRCA2 : cancer du sein/oxy
• 2 APC : polypose adénomateuse familiale
• 3 MLH1/MSH2 : syndrome de Lynch
• 4 NF1/NF2 : neurofibromatoses

Les gènes RAS (HRAS, KRAS, NRAS) sont parmi les oncogènes les plus fréquents :

• Activés par mutations ponctuelles
• Transmettent les signaux de croissance
• Impliqués dans 20-30% des cancers humains
• Très résistants aux traitements

MYC est un oncogène qui contrôle l'expression de nombreux gènes :

• Amplifié dans de nombreux cancers
• Contrôle la prolifération et l'apoptose
• Impliqué dans la formation de tumeurs agressives
• Difficile à cibler thérapeutiquement

La translocation t(9;22) crée l'oncogène BCR-ABL :

• Associée à la leucémie myéloïde chronique
• Crée une tyrosine kinase constitutivement active
• Exemple de ciblage thérapeutique réussi (Imatinib)
• Montre l'importance des oncogènes dans la thérapie

1 Initiation : mutation d'un gène suppresseur ou activation d'un oncogène
2 Promotion : stimulation de la prolifération des cellules initiatrices
3 Progression : acquisition de propriétés malignes (invasion, métastases)
4 Angiogenèse : formation de nouveaux vaisseaux sanguins
5 Métastases : dissémination dans d'autres organes

La cancérisation résulte de l'accumulation successive de mutations :

• Activation d'oncogènes (+1 mutation suffit)
• Inactivation de gènes suppresseurs (+2 mutations souvent nécessaires)
• Instabilité génétique favorisant les mutations
• Sélection des cellules avec avantage sélectif

Critère	Gène suppresseur	Oncogène
Fonction normale	Inhibe la prolifération	Stimule la prolifération
Mode de transmission	Récessif	Dominant
Nb de mutations	2 mutations nécessaires	1 mutation suffit
Effet de la mutation	Perte de fonction	Gain de fonction
Exemples	p53, RB, BRCA1	RAS, MYC, HER2

• 1 Inhibiteurs de kinases : Imatinib (BCR-ABL), Gefitinib (EGFR)
• 2 Anticorps monoclonaux : Trastuzumab (HER2), Cetuximab (EGFR)
• 3 Inhibiteurs de PARP : Olaparib (cancers BRCA)
• 4 Immunothérapie : Checkpoint inhibitors

• 1 Génie génétique : thérapie génique (p53)
• 2 Réparation de l'ADN : agents réparateurs
• 3 Épigénétique : inhibiteurs de méthylation
• 4 Thérapie combinée : association de traitements

• 1 Séquençage Sanger : détection des mutations ponctuelles
• 2 PCR quantitative : dosage des gènes amplifiés
• 3 Southern blot : détection des délétions/amplifications
• 4 NGS : séquençage à haut débit pour panels géniques

• 1 Risque de transmission héréditaire
• 2 Surveillance accrue des apparentés
• 3 Prise en charge précoce possible
• 4 Décisions reproductives éclairées

• 1 Édition génétique : CRISPR/Cas9 pour corriger les mutations
• 2 Thérapie génique : introduction de gènes fonctionnels
• 3 ARN interférence : silencing des oncogènes
• 4 Immunothérapie CAR-T : cellules T modifiées

• Comment cibler les gènes suppresseurs inactivés ?
• Comment éviter la résistance aux traitements ciblés ?
• Comment prédire la réponse aux thérapies ?
• Comment personnaliser les traitements ?

• Fonction inhibitrice de la prolifération
• Nécessité de deux mutations (hypothèse de Knudson)
• Mode de transmission récessif
• Exemples : p53, RB, BRCA1/2

• Fonction stimulante de la prolifération
• Une seule mutation suffit
• Mode de transmission dominant
• Exemples : RAS, MYC, HER2

• Diagnostic génétique possible
• Thérapies ciblées adaptées
• Conseil génétique familial
• Surveillance personnalisée